ABSTRAK
Teknologi untuk produksi vektor virus dalam skala besar untuk terapi gen, seperti filtrasi aliran tangensial dan kromatografi membran, sedang dalam tahap pengembangan. Pada tahap awal pengembangan proses ini, analisis teknoekonomi berguna untuk mengidentifikasi sifat membran yang menghasilkan dampak terbesar pada kinerja proses. Dalam studi ini, kami mengadaptasi kerangka kerja teknoekonomi yang digunakan untuk penangkapan antibodi monoklonal untuk pemurnian vektor virus terkait adeno. Kami menambahkan model mekanistik untuk mensimulasikan penurunan fluks selama pemanenan dan pemisahan kapsid penuh dan kosong selama pemolesan. Antarmuka pengguna grafis ditambahkan untuk membantu pengguna menjelajahi ruang pencarian desain. Kami memilih proses dasar dan memanipulasi variabel terpilih untuk melihat dampaknya pada kinerja produksi skala besar. Analisis sensitivitas ini mengungkapkan bahwa, di bawah kondisi proses terpilih, peningkatan kapasitas modul mengurangi biaya barang secara lebih efektif daripada peningkatan fluks operasional dalam modul filtrasi membran aliran tangensial untuk pemanenan virus. Kolom kromatografi membran dengan kapasitas pengikatan dinamis (DBC) yang relatif rendah dan waktu tinggal (RT) yang singkat menawarkan kinerja ekonomi yang serupa atau lebih baik daripada kolom dengan DBC tinggi dan RT yang lama. Selain itu, perbedaan konsentrasi fase padat kesetimbangan antara kapsid penuh dan kosong sebagai fungsi konsentrasi garam secara signifikan memengaruhi kemurnian.
1 Pendahuluan
Terapi gen mengobati atau mencegah penyakit dengan memperkenalkan gen yang hilang (penambahan), menonaktifkan ekspresi gen yang rusak (pembungkaman), atau mengganti gen yang rusak dengan salinan yang berfungsi (penyuntingan) (Li et al. 2023 ). Terapi gen menawarkan penyembuhan potensial untuk kondisi yang biasanya memerlukan pengobatan berkelanjutan (Ma et al. 2020 ). Saat ini, lebih dari 30 terapi gen telah disetujui di seluruh dunia, dengan lebih dari 3700 lainnya dalam uji klinis dan praklinis (Chancellor et al. 2023 ; Wang et al. 2024 ). Pada tahun 2023 saja, FDA menyetujui lima produk terapi gen baru untuk mengobati hemofilia A, penyakit sel sabit, distrofi otot Duchenne, dan epidermolisis bulosa distrofi (Senior 2024 ).
Bahasa Indonesia: Untuk memberikan efek terapeutiknya, materi genetik harus mencapai nukleus sel target. Untuk mencapai ini, seseorang dapat menggunakan kemampuan alami virus untuk mengirimkan materi genetik ke dalam sel untuk replikasi diri, menggunakannya sebagai vektor (Kohn et al. 2023 ). Di antara vektor yang tersedia, vektor adeno-associated viral (AAV) adalah yang paling banyak digunakan, mencakup sekitar seperempat dari semua terapi gen berbasis virus (Chancellor et al. 2023 ; Wang et al. 2024 ). AAV pertama kali diidentifikasi sebagai kontaminan dalam sampel adenovirus, virus yang diketahui menyebabkan gejala seperti flu pada manusia (Shieh 2022 ). Setidaknya ada 12 serotipe AAV yang ditemukan di alam, menginfeksi populasi manusia dengan persentase berkisar antara sekitar 15% hingga lebih dari 90%. Infeksi bersifat asimtomatik, dan replikasi AAV hanya terjadi jika terdapat faktor pembantu yang merupakan hasil koinfeksi dengan virus lain seperti virus herpes, adenovirus, dan papilomavirus (Meier et al. 2020 ). Meskipun demikian, AAV rekombinan (rAAV) untuk tujuan terapeutik dapat diproduksi menggunakan sistem sel bebas pembantu AAV (Crosson et al. 2018 ). Vektor AAV lebih disukai untuk terapi gen in vivo karena efisiensi transduksinya yang tinggi, imunogenisitas yang relatif rendah, dan non-patogenisitas, di antara berbagai kelebihan lainnya (Li et al. 2023 ).
Saat ini, tidak ada konsensus tentang platform produksi AAV standar, tetapi literatur dan informasi pemasok menyarankan platform pemrosesan hilir (DSP) dasar (Lyle et al. 2023 ; Rieser et al. 2021 ; Yang et al. 2022 ). Ini termasuk pemanenan dengan filtrasi kedalaman menggunakan membran ukuran pori 0,2 μm, konsentrasi dan diafiltrasi menggunakan membran dengan batas berat molekul nominal (NMWCO) 300 kDa, pemurnian penangkapan menggunakan kromatografi resin afinitas, dan pemurnian pemolesan menggunakan kromatografi resin pertukaran anion (AEX) (Cytiva LifeSciences 2024 ; Sartorius Stedim Biotech GmbH 2017 ). Langkah pemolesan melibatkan pengikatan kapsid AAV dan elusi secara berurutan untuk memisahkan kapsid penuh dan kosong. Teknologi pemurnian saat ini sering kali menciptakan kemacetan dalam proses manufaktur (Kilgore et al. 2023 ).
Untuk meningkatkan kapasitas produksi dan kualitas produk, kami mengusulkan proses alternatif menggunakan filtrasi aliran tangensial (TFF) untuk pemanenan, kromatografi membran afinitas untuk penangkapan, dan kromatografi membran AEX untuk pemolesan. Pengotoran yang berkurang dibandingkan dengan filtrasi kedalaman yang dicapai dengan TFF diharapkan dapat menurunkan resistansi aliran dan meningkatkan throughput (Zhang et al. 2021b ). Mendes et al. melaporkan kapasitas dan hasil pemulihan yang lebih tinggi untuk pemanenan AAV menggunakan filtrasi kedalaman aliran tangensial (TFDF, Repligen), variasi TFF (Mendes et al. 2022 ). Namun, karena ukuran pori membran yang besar yang digunakan dalam TFDF, langkah klarifikasi sekunder diperlukan sebelum kromatografi. Masalah ini dihindari dengan TFF, yang tidak memerlukan klarifikasi lebih lanjut (van Reis dan Zydney 2007 ).
Dalam operasi kromatografi, kolom kromatografi membran memiliki potensi untuk meningkatkan hasil dibandingkan dengan kolom resin tradisional (Boi 2007 ). Peixoto et al. menunjukkan kelayakan penggunaan membran untuk penangkapan dan pemolesan AAV (Peixoto et al. 2008 ).
Dalam studi ini, kami menggabungkan model mekanistik untuk mensimulasikan operasi ini ke dalam kerangka kerja yang dikembangkan sebelumnya yang menggunakan SuperPro Designer untuk simulasi diagram alir (Romero et al. 2022 ). Tujuan dari kerangka kerja ini adalah untuk membantu produsen dan pemasok mengevaluasi kelayakan teknis-ekonomi produk dan proses mereka dengan cepat. Oleh karena itu, kami mengembangkan antarmuka pengguna grafis untuk melakukan analisis sensitivitas. Kami menggunakan alat ini untuk mengeksplorasi pengaruh parameter membran pada kinerja proses untuk proses dasar. Temuan tersebut mengungkap parameter yang dapat mengarah pada peningkatan proses yang substansial dan memandu pengembangan produk baru.
Kerangka kerja yang dikembangkan di sini membedakan dirinya dari kerangka kerja lain yang menggabungkan simulasi mekanistik dan diagram alir dengan menawarkan kegunaan langsung dan mengurangi kompleksitas. Tidak seperti kerangka kerja yang memerlukan konfigurasi rumit di beberapa alat, seperti integrasi MATLAB, GAMS, dan SuperPro Designer oleh Brunet dkk. (Brunet dkk. 2012 ), atau antarmuka pengambilan keputusan interaktif Taras dan Woinaroschy (Taras dan Woinaroschy 2012 ), alat ini menyederhanakan proses dengan antarmuka pengguna grafis (GUI) berbasis MATLAB yang intuitif. Dirancang khusus untuk pengembangan proses AAV, GUI mengotomatiskan analisis dan pengoptimalan sensitivitas, membuat pemodelan dan pengoptimalan dapat diakses oleh lebih banyak pengguna.
2 Metode
2.1 Model Pemanenan
Untuk pemanenan, kami menerapkan model resistansi-dalam-seri untuk partikel yang tidak dapat dikompresi. Model ini menggunakan hukum Darcy (Persamaan 1 ) untuk menggambarkan penurunan fluks. Fluks permeat ( Qp / A ) sebanding dengan tekanan transmembran (ΔP ) dan berbanding terbalik dengan viskositas ( μ ) dan jumlah resistansi membran dan cake ( Rm + Rc ) .
2.4 Kerangka Simulasi
Sistem persamaan yang dihasilkan dari model sebelumnya dipecahkan secara numerik menggunakan penyelesai MATLAB ODE ode45 (Shampine dan Reichelt 1997 ) untuk kurva penurunan fluks dan elemen hingga dengan FreeFEM (Hecht 2012 ) untuk kurva terobosan. Parameter yang digunakan dilaporkan dalam Tabel Informasi Pendukung S1 . Solusi ini digunakan untuk memperkirakan fluks pemanenan rata-rata, langkah penangkapan DBC, dan kemurnian dan hasil langkah pemolesan (lihat Tabel Informasi Pendukung S2 untuk definisi). Parameter ini kemudian diintegrasikan ke dalam simulasi diagram alir yang diimplementasikan dalam SuperPro Designer (Intelligen Inc. 2020 ), yang mengembalikan indikator kinerja utama (KPI), yang memungkinkan perbandingan antara alternatif proses. Gambar 1 menggambarkan diagram alir untuk kerangka kerja, yang menunjukkan integrasi perangkat lunak simulasi yang digunakan untuk melakukan analisis sensitivitas dan pengoptimalan. Komunikasi antara program disiapkan menggunakan antarmuka standar bersama (protokol COM), yang memungkinkan otomatisasi MATLAB untuk mengendalikan seluruh kerangka kerja.
Kami mengembangkan diagram alir dalam SuperPro (Informasi Pendukung Gambar S2 ) untuk mensimulasikan proses produksi AAV. Proses pemurnian mencakup operasi pemanenan, penangkapan kapsid penuh dan kosong, dan pemolesan pemisahan kosong-penuh. Diagram alir ini juga menampilkan dua blok untuk memperhitungkan operasi yang tidak tercantum dalam proses hulu (USP) dan proses hilir (DSP). Diagram alir yang disederhanakan ini memungkinkan kami untuk fokus pada operasi yang kami rencanakan untuk dimodifikasi dan membandingkan alternatif proses. Parameter model biaya dan kondisi operasi utama untuk proses dasar dirinci dalam Tabel Informasi Pendukung S3 .
Antarmuka pengguna grafis (GUI) diimplementasikan dalam MATLAB untuk meningkatkan kegunaan kerangka kerja. GUI memungkinkan pengguna untuk mengubah parameter model dan mensimulasikan proses untuk menilai dampak modifikasi ini. Misalnya, pada Gambar 2A , Persamaan 1-7 diselesaikan dengan parameter model yang ditentukan pengguna, menghasilkan kurva penurunan fluks untuk pemanenan. GUI digunakan untuk melakukan analisis sensitivitas, di mana rentang variabel dan jumlah titik evaluasi ditentukan untuk mendapatkan peta panas untuk metrik proses. Misalnya, Gambar 2B menunjukkan dampak pada fluks pemanenan dari perubahan parameter R m dan K (lihat Persamaan 1 dan 3 ).
3 Hasil dan Pembahasan
3.1 Pemanenan
Seperti kebanyakan operasi, ekonomi pemanenan ditingkatkan dengan mempercepat proses sekaligus memenuhi standar kualitas produk. Kinerja proses pemanenan sangat bergantung pada fluks permeat, yang memengaruhi kecepatan proses dan efisiensi biaya. Fluks yang lebih tinggi mengurangi luas membran yang dibutuhkan untuk mencapai laju produksi yang diinginkan, sehingga menurunkan biaya modul filtrasi. Fluks ini merupakan fungsi dari beberapa variabel, termasuk kondisi operasi seperti tekanan transmembran dan laju geser dinding, karakteristik membran seperti porositas dan ketebalan, serta parameter modul seperti luas total membran dan volume mati.
Awalnya, studi ini mengeksplorasi hubungan antara parameter model dan fluks permeat. Dalam konteks ini, kami mengidentifikasi faktor atriisi (K) dan resistansi membran (Rm ) sebagai variabel penting untuk desain modul dan membran. K mengimbangi pembentukan cake selama TFF, mengurangi resistansi dan meningkatkan fluks. Membran dengan Rm rendah dapat mencapai hasil yang serupa. Gambar 3 menunjukkan dampak perubahan kedua parameter ini pada fluks dan waktu proses pemanenan. Parameter Rm, Ki dan Km diskalakan dengan membaginya dengan nilai referensi masing-masing dari Tabel Informasi Pendukung S1 .
Seperti yang diharapkan, peta panas menunjukkan bahwa fluks meningkat dengan resistansi membran yang lebih rendah dan faktor atriisi yang lebih tinggi. Dampak pada waktu proses berbanding terbalik dengan fluks, yang menyebabkan variasi sekitar 1 jam dalam waktu filtrasi. Peta panas ini menunjukkan dampak signifikan dari variabel model pada fluks, dengan hasil numerik berkisar antara 200 hingga 900 L/m 2 /jam (LMH) (variasi 450%).
Dibandingkan dengan variabel desain lainnya, variasi R m dan K berskala dalam rentang yang diuji memiliki dampak kecil pada biaya barang (COG). Seperti yang ditunjukkan dalam peta panas yang disajikan dalam Gambar 4 , variasi dalam R m dan K menghasilkan pengurangan maksimum sebesar 0,3% dalam COG dibandingkan dengan kasus dasar. Sementara itu, variasi dalam area membran dan biaya modul menghasilkan potensi pengurangan COG sebesar 33%. Perhatikan bahwa rentang yang dipilih bersifat arbitrer, jadi penurunan biaya modul sebanyak 10 kali lipat mungkin tidak layak. Meskipun demikian, hasil ini berguna untuk menunjukkan tren umum, dan GUI memungkinkan pengguna untuk mengubah rentang variabel sesuai dengan kasus desain spesifik mereka.
3.2 Penangkapan
Sasaran dalam setiap operasi penangkapan adalah untuk memisahkan produk dari aliran yang mengandung kotoran dan kontaminan, memaksimalkan pemulihan produk dalam waktu tersingkat, menggunakan bahan habis pakai dan material minimal. Untuk mencapai ini, kami mencari kolom dengan DBC tinggi untuk meminimalkan volumenya dan RT pendek untuk operasi cepat. DBC (partikel virus/mL membran) diperkirakan menggunakan kurva terobosan simulasi yang dihasilkan oleh Persamaan 8-13 . Pada Gambar 5 , kita melihat dampak parameter isoterm Langmuir (K l dan q max ), koefisien dispersi (α), dan volume rongga housing (V mix ) pada DBC. Seperti yang diharapkan, kapasitas pengikatan maksimum (q max ) adalah parameter yang paling berpengaruh untuk DBC. Kesetimbangan yang terbentuk antara konsentrasi dalam fase cair dan padat, yang dimediasi oleh K l , juga memengaruhi DBC, khususnya untuk K l < 1. Dispersivitas memiliki efek marjinal pada DBC, karena memengaruhi ketajaman kurva terobosan, yang mengarah ke terobosan lebih awal pada nilai tinggi. Terakhir, campuran V memiliki pengaruh yang dapat diabaikan pada DBC, yang menunjukkan bahwa dispersi dalam konsentrasi masuk tidak memengaruhi proses. Karena kami menggunakan model adsorpsi sesaat untuk menggambarkan kromatografi membran, RT tidak memengaruhi DBC. Ini akan berubah untuk kromatografi resin, di mana model berbasis nilai harus digunakan untuk menggambarkan adsorpsi.
DBC yang tinggi telah menjadi KPI yang paling dicari untuk desain proses penangkapan, khususnya untuk mAb, mengingat tingginya biaya media kromatografi. Namun, analisis ekonomi dalam literatur telah menemukan bahwa penyerap penangkapan merupakan kontributor kecil terhadap keseluruhan biaya pemurnian AAV (Rieser et al. 2021 ; Yang et al. 2022 ). Meskipun demikian, DBC masih memainkan peran penting dalam kinerja proses, tergantung pada pendekatan yang diambil untuk ukuran volume penyerap.
Dalam pekerjaan sebelumnya dengan simulasi proses mAb, kami menggunakan volume penyerap sebagai variabel proses tanpa memberlakukan batasan apa pun berdasarkan DBC (Romero et al. 2022 ). Kami berharap bahwa solusi optimal untuk profitabilitas, diukur dengan nilai sekarang bersih, dapat menggunakan kolom kecil yang mengurangi biaya penyerap dengan mengorbankan hasil. Karena alasan itu, kurva terobosan yang memungkinkan hasil yang berbeda dimasukkan ke dalam simulasi. Namun, bahkan dengan harga jual yang diharapkan lebih rendah untuk biosimilar, produk tersebut terlalu berharga untuk hilang, dan semua kondisi optimal menunjukkan hasil tangkapan di atas 99%. Ketergantungan laba pada hasil meningkat seiring dengan harga jual produk, memperkuat bahwa seiring dengan meningkatnya nilai produk, hasil menjadi semakin diprioritaskan daripada COG dalam semua operasi.
AAV memiliki harga jual yang jauh lebih tinggi daripada mAb, sementara penyerap tangkapannya sedikit lebih mahal. Dalam konteks ini, sangat penting untuk memiliki hasil yang tinggi dengan memastikan bahwa beban umpan tidak melebihi DBC. Hal ini dicapai dengan menggunakan DBC sebagai kendala untuk menentukan jumlah minimum siklus pengikatan dan elusi. Dalam pendekatan ini, volume penyerap menjadi variabel desain, dan COG berfungsi untuk meminimalkan, karena biaya tenaga kerja yang bersaing.
Pedoman desain penangkapan menekankan pencapaian DBC tertinggi pada RT terendah. Pertanyaan utamanya adalah seberapa banyak kita perlu meningkatkan metrik ini untuk mengamati manfaat substansial dalam kinerja proses? Mengingat keberadaan volume penyerap optimal untuk setiap kombinasi DBC dan RT (lihat Informasi Pendukung Gambar S3 ), kita harus memecahkan masalah optimasi untuk setiap kondisi yang dievaluasi dengan COG sebagai fungsi tujuan dan volume penyerap sebagai variabel desain. Gambar 6 menunjukkan nilai COG minimum yang dihasilkan. Di sini, pada RT konstan (yaitu, bergerak horizontal), peningkatan DBC tidak memengaruhi COG setelah nilai tertentu. Awalnya, peningkatan DBC mengurangi volume penyerap, menurunkan biaya bahan habis pakai. Namun, kecenderungan ini berhenti ketika pengurangan volume menurunkan throughput ke titik di mana biaya tenaga kerja mengimbangi penghematan apa pun dalam biaya bahan habis pakai. Selain itu, peta panas menggambarkan bagaimana, tergantung pada wilayahnya, DBC rendah dapat dikompensasi oleh RT rendah untuk menjaga COG tetap rendah.
COG adalah KPI utama untuk desain proses penangkapan, dengan hasil dan jumlah dosis tetap konstan. Mengenai waktu proses, kinerja optimal dicapai dengan kolom terbesar dan jumlah siklus terendah. Jika volume tetap konstan, kita dapat menilai pengaruh RT dan DBC pada waktu proses (Informasi Pendukung Gambar S4 ). Seperti yang diharapkan, RT adalah variabel penentu untuk KPI ini, karena secara langsung mengatur laju beban. Sebaliknya, DBC memiliki efek kecil, yang memengaruhi waktu proses hanya melalui perubahan jumlah siklus yang diperlukan.
3.3 Polesan
Pemolesan mengikuti kecenderungan yang sama seperti penangkapan, dengan DBC dan RT menjadi variabel penting untuk kinerja proses. Volume penyerap dapat dioptimalkan berdasarkan parameter ini, menghasilkan peta panas seperti Gambar 6. Namun, tujuan utama pemolesan adalah untuk memisahkan kapsid penuh dan kosong untuk meningkatkan kemurnian produk kapsid penuh. Pemisahan ini memerlukan elusi kapsid yang istimewa dari kolom kromatografi dan pengumpulan fraksi. Fraksinasi ini dapat menyebabkan pengurangan hasil yang signifikan.
Kami paling tertarik pada hasil produk kapsid penuh, karena pertukaran antara kemurnian kapsid penuh dan hasil akhirnya menentukan biaya peningkatan kemurnian. Menurut model kami, dua persamaan mengatur elusi kapsid kosong dan penuh: laju elusi (Persamaan 14 ), dan konsentrasi fase padat kesetimbangan sebagai fungsi konsentrasi garam (Persamaan 15 ). Persamaan yang digabungkan ini independen untuk kapsid penuh dan kosong, yang berarti bahwa perbedaan dalam nilai parameternya menentukan jumlah relatifnya di setiap fraksi. Gambar 7A menunjukkan hasil kapsid kosong dalam dua fraksi elusi sebagai fungsi konstanta elusi untuk kapsid kosong ( Ke ,empty ), diskalakan dengan membagi dengan parameter kasus dasar (Tabel Informasi Pendukung S1 ). Gambar 7B menyajikan kromatogram simulasi untuk kapsid kosong, dengan variasi dalam parameter ini.
Penurunan K e,empty menurunkan laju desorpsi kapsid kosong, menyebabkan kapsid tersebut keluar lebih lambat daripada kapsid penuh. Awalnya, strategi ini menurunkan hasil kapsid kosong di kedua fraksi, meningkatkan kemurnian hingga 100%. Dalam skenario ideal ini, adsorpsi sepenuhnya selektif untuk kapsid kosong dan prosesnya berperilaku sebagai proses pemolesan khas dalam mode aliran-melalui.
Dalam praktiknya, konduktivitas diubah untuk menyesuaikan perbedaan konsentrasi kesetimbangan antara kapsid penuh dan kosong sambil menjaga laju elusi tetap konstan. Pada Gambar 8 , kami mensimulasikan strategi ini dengan meningkatkan parameter m q,empty,eq untuk konsentrasi kesetimbangan kapsid kosong. Seperti dijelaskan dalam Persamaan 14 dan 15 , parameter ini mengendalikan konsentrasi kapsid kosong dalam fase padat untuk konsentrasi garam tertentu. Saat m q,empty,eq meningkat, lebih banyak kapsid kosong yang terelusi dengan peningkatan konsentrasi garam. Jika parameter ekuivalen untuk kapsid penuh ( m q,full,eq ) tetap konstan, perubahan dalam m q,empty,eq ini menghasilkan hasil kapsid kosong yang lebih tinggi untuk fraksi pertama dan hasil yang lebih rendah untuk fraksi kedua, dengan demikian meningkatkan kemurnian produk kapsid penuh.
Informasi Pendukung Gambar S5 mengilustrasikan bagaimana pengurangan m q,empty,eq memengaruhi konsentrasi kesetimbangan dalam fase padat dan bagaimana konsentrasi garam yang dipilih untuk peningkatan langkah pertama menentukan kemurnian akhir. Perilaku ini selaras dengan pendekatan eksperimental yang menggunakan elusi berurutan untuk meningkatkan kemurnian, menjadikannya mekanisme yang lebih sesuai untuk menggambarkan proses pemisahan (Di et al. 2024 ; Gomis-Fons et al. 2024 ; Guapo et al. 2023 ; Kurth et al. 2024 ).
Dalam kasus sebelumnya, hasil kapsid penuh tetap konstan; namun, diharapkan terjadi tradeoff antara kemurnian dan hasil (Gomis-Fons et al. 2024 ). Karena kemurnian adalah atribut kualitas, tidak ada insentif untuk melampaui level yang diperlukan dari perspektif kinerja proses. Selain itu, FDA saat ini tidak mendikte kemurnian karena kurangnya konsensus tentang efek kapsid kosong pada keamanan AAV (US Food and Drug Administration. 2021 ). Oleh karena itu, perlu mempertimbangkan biaya yang terkait dengan pengurangan hasil untuk mencapai target kemurnian. Gambar 9 mengilustrasikan bagaimana pengurangan hasil secara proporsional mengurangi jumlah dosis dan akibatnya meningkatkan COG.
4 Kesimpulan
Kami mengadaptasi kerangka kerja yang sebelumnya dikembangkan untuk penangkapan mAb guna mensimulasikan operasi pemanenan, penangkapan, dan pemolesan untuk produksi vektor AAV. Sementara model yang digunakan dapat menggambarkan perilaku umum operasi ini, kemampuannya untuk menghasilkan simulasi yang andal untuk sistem nyata bergantung pada estimasi parameter menggunakan data eksperimen dan validasi asumsi yang mendasarinya. GUI terbukti membantu dalam melakukan analisis sensitivitas, memungkinkan eksplorasi intuitif ruang pencarian desain dengan menyesuaikan rentang variabel. Dengan menggunakan proses dasar, kami mengeksplorasi dampak variabel desain ini pada jumlah dosis dan COG. Studi kasus ini memberikan wawasan tentang kecenderungan umum teknologi membran dalam hal kinerja proses, menyoroti aspek-aspek tertentu dari desain membran yang dapat menghasilkan manfaat paling signifikan dalam lingkungan produksi.
Analisis sensitivitas untuk parameter model pemanenan mengungkapkan bahwa resistansi membran dan faktor atriisi memengaruhi fluks dan, akibatnya, waktu pemanenan. Namun, pengaruh ini tidak secara substansial mengurangi total waktu atau COG. Ini menunjukkan bahwa, selama desain membran/modul, berfokus pada modul berkapasitas tinggi (memungkinkan beban lebih tinggi per satuan area) atau mengurangi biaya satuan dapat menghasilkan manfaat yang lebih besar daripada menargetkan fluks setinggi mungkin. Dalam penangkapan, kami menggunakan DBC sebagai kendala, menetapkan jumlah siklus minimum yang diperlukan untuk mempertahankan hasil yang tinggi. Strategi ini melibatkan pengoptimalan volume penyerap untuk mencapai COG terendah. Dengan volume penyerap yang dioptimalkan, peta panas yang dihasilkan untuk COG menunjukkan bagaimana DBC yang rendah dapat dikompensasi oleh RT yang pendek untuk mempertahankan COG yang konstan. Akhirnya, kami membandingkan dua mekanisme untuk memisahkan kapsid penuh dan kosong dan menilai dampak ekonomi dari peningkatan kemurnian dengan mengorbankan kehilangan hasil. Meskipun pengamatan ini terbatas pada satu kasus dengan kondisi tertentu, pengamatan ini menggambarkan efektivitas kerangka kerja dalam mengidentifikasi karakteristik membran mana yang lebih mungkin berkontribusi pada proposisi nilai teknologi membran baru.
Leave a Reply